创新药一哥，大超预期

上方「瞪羚社」即刻关注 聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注 百济神州的肝癌管线，突然加速。 9月23日，ClinicalTrials.gov上出现了一项新的三期注册：BGB-B2033-301（NCT07836530），GPC3×4-1BB双抗BGB-B2033单药对照仑伐替尼或索拉非尼，入组492例IO经治后进展的HCC患者，主要终点OS，预计2026年10月启动、2029年9月主要完成。 这个临床节奏略快于市场预期，公司早前交流口径是“2026年底前启动全球三期”，如今直接快进到了Q3末。 更让人感叹的是BGB-B2033的开发效率：2024年中IND进入临床，ASCO 2026首次披露一期数据拿了Rapid Oral，2026年8月中国潜在注册性单臂3L队列（约100例）已完成入组，到现在全球三期注册。 两年时间，一个IND批件跑进了中美注册性临床。 这款全球唯一进入三期的GPC3×4-1BB双抗，以创新药一哥特有的临床效率，冲到了最前面。 01 抢救4-1BB靶点，为什么这次能成？ 4-1BB这个靶点，曾经是肿瘤免疫领域的"禁区"。 4-1BB（CD137）是T细胞上的关键共刺激受体，激活后能大幅增强T细胞的增殖、存活和杀伤能力，机制上是比PD-1更“主动”的免疫激活策略。但第一代4-1BB激动抗体全军覆没：BMS的urelumab因严重肝毒性被迫终止开发，Pfizer的utomilumab虽然安全但疗效不足。核心矛盾在于，4-1BB是全身表达的，系统性激活会在肝脏引发致命的免疫攻击。 BGB-B2033的设计思路是“条件性激活”，它是一个IgG骨架双抗，一端用二价F(ab')₂结构结合GPC3（在72-81%的HCC组织中高表达，正常成人组织几乎不表达），另一端用VH片段结合4-1BB，Fc区经工程化改造阻断FcγR结合。也就是说，只有当这个分子先锚定到GPC3阳性的肿瘤细胞上，4-1BB才会发生交联与信号激活。没有GPC3，就没有激活。 这把urelumab时代打不开的“安全窗”被撬开了。 更关键的是，这个设计对准的是HCC治疗中最大的缺口。肝癌是全球第六大常见癌症、癌症相关死亡第四位，2022年全球新发约87万例、死亡76万例，中国约占42.4%。约64%的患者初诊即为中晚期，五年生存率低于20%。 一线治疗格局以免疫+抗血管为主，IMbrave150确立了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）的标准地位（mOS 19.2个月、ORR 27.3%）。 但到了二线以后，格局急转直下。IO经治后进展的HCC患者几乎无药可用，现有TKI方案ORR普遍只有5-15%、mPFS仅2-6.5个月。IMbrave251（阿替利珠单抗+仑伐替尼/索拉非尼 vs TKI）的最终分析未成功，二线缺乏任何高级别循证。 这是一个“大瘤种、差预后、后线空白”的经典未满足需求。全球不可切除HCC药物市场2026年约22.1亿美元，预计2030年增至32.2亿美元（CAGR 9.9%），美国各线HCC患者合计约3.5万例，亚洲近30万。 BGB-B2033的一期数据，精准插入了这个空白。 02 晚线单药ORR 29%，什么概念？ ASCO 2026上，BGB-B2033拿到了Rapid Oral（快速口头报告，摘要3016），这是公司第一次披露人体临床数据。 试验为全球多中心I/II期，ASCO摘要口径：61例入组，其中60例HCC（98.4%），91.8%亚裔，中位既往2线治疗。这是一群被IO和TKI都处理过的后线患者。 疗效方面，59例可评估HCC中确认ORR 20.3%（12/59），全部为PR、无CR。在≥预测有效剂量（≥300mg）的38例中，cORR 28.9%（11/38）。ASCO现场展示更新口径进一步拆分剂量组：300mg cORR 28.6%（n=15）、600mg cORR 35.7%（n=14）、1000mg cORR 20.0%（n=10），12例缓解者中有10例在截止时仍持续缓解。 29%的晚线单药ORR是什么水平？ 这个数字已经接近一线T+A方案的ORR 27.3%（IMbrave150），而对照端是IO经治后的二线TKI，历史ORR仅5-15%（公司口径5.8%）。也就是说，BGB-B2033在后线人群中打出了接近一线联合方案的缓解率，这在HCC领域是非常罕见的。 往深了看，这群患者的难治程度极高：既往PD-(L)1暴露96.7%、TKI暴露78.7%、两者均暴露75.4%。中位随访仅3.9个月（0.3-14.9个月），缓解率还在爬坡阶段。 安全性是更大的亮点，≥3级治疗相关AE仅8.2%（5例/6次事件），免疫介导AE 6.6%（4例，全部为1-2级），无≥3级免疫介导AE。唯一的DLT是1例ALT升